Θεραπευτικές εξελίξεις στον καρκίνο του πνεύμονα – 2ο εξάμηνο 2024

Θεραπευτικές εξελίξεις στον καρκίνο του πνεύμονα – 2^ο εξάμηνο 2024

Η σύγχρονη θωρακική ογκολογία είναι ένα εξαιρετικά δυναμικό πεδίο, με διαρκή εισαγωγή νέων θεραπειών που βελτιώνουν διαδοχικά την επιβίωση των ασθενών. Στόχος του παρόντος είναι η συνοπτική παρουσίαση πρόσφατων εξελίξεων με άμεσο πρακτικό ενδιαφέρον.

1. Έγκριση του Osimertinib σε συνδυασμό με πλατινούχο χημειοθεραπεία για την πρώτης γραμμής θεραπεία μεταστατικών όγκων με κλασσικές μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR

Στις 5 Ιουλίου 2024 ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) ενέκρινε τον τρίτης γενιάς EGFR αναστολέα osimertinib (της εταιρείας AstraZeneca) σε συνδυασμό με πλατινούχο χημειοθεραπεία ως πρώτης γραμμής θεραπεία για ασθενείς με μεταστατικούς μη μικροκυτταρικούς όγκους και κλασσικές μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR (δηλ. απαλειφές στο εξώνιο 19 ή τη σημειακή μετάλλαξη L858R). Η απόφαση βασίστηκε στα αποτελέσματα της φάσης 3 μελέτης FLAURA-2, κατά την οποία η χορήγηση συνδυασμένης θεραπείας μείωσε τον κίνδυνο προόδου νόσου ή θανάτου κατά περίπου 40% σε σύγκριση με τη σχέτη χορήγηση οsimertinib (2-ετής επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου 57% έναντι 41%, αντίστοιχα). Τα δεδομένα συνολικής επιβίωσης δεν είναι ακόμα ώριμα, αλλά σύμφωνα με την τελευταία ανάλυση που παρουσιάστηκε στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο για τον Καρκίνο του Πνεύμονα (ELCC) το Μάρτιο του 2024, το όφελο αναμένεται και εδώ να είναι σημαντικό. Ένας βασικός λόγος για το πλεονέκτημα της συνδυασμένης θεραπείας ήδη από την πρώτη γραμμή είναι το γεγονός ότι περίπου 1/3 των ασθενών που ξεκινούν μόνο με osimertinib θα παρουσιάσει στην πορεία επιδείνωση που θα καταστήσει αδύνατη τη χορήγηση οποιασδήποτε άλλης θεραπείας μετά την πρώτη γραμμή. Σημανικό όφελος σε σχέση με το osimertinib για ασθενείς με κλασσικές EGFR μεταλλάξεις έδειξε πρόσφατα και ο συνδυασμός του lazertinib (επίσης 3^ης γενιάς EGFR αναστολέας της εταιρείας Johnson & Johnson, παρόμοιος με το osimertinib) με το amivantamab, ένα διειδικό αντίσωμα έναντι EGFR/MET (επίσης της εταιρείας Johnson & Johnson), που μείωσε στη φάσης 3 μελέτη MARIPOSA τον κίνδυνο για πρόοδο νόσου ή θάνατο κατά περίπου 30%. Το σχήμα amivantamab/lazertinib πήρε θετική γνωμοδότηση από την αρμόδια Επιτροπή (CHMP) του ΕΜΑ στις 15 Νοεμβρίου, και η επίσημη έγκριση αναμένεται σύντομα μέσα στον Ιανουάριο του 2025.

Παραπομπές:

1. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2306434

2. First-line osimertinib ± platinum-pemetrexed in EGFR-mutated advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes, ELCC 2024, #40

https://www.esmoopen.com/article/S2059-7029(24)00351-X/fulltext

3. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2403614

 

2. Έγκριση του Amivantamab μαζί με πλατινούχο χημειοθεραπεία για τη δεύτερη γραμμής θεραπεία μεταστατικών όγκων με κλασσικές μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR

Στις 27 Αυγούστου 2024 το διειδικό αντίσωμα amivantamab (της εταιρείας Johnson & Johnson) έναντι των πρωτεϊνών EGFR και MET εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜA) μαζί με χημειοθεραπεία carboplatin και pemetrexed ως δεύτερης γραμμής θεραπεία μεταστατικών όγκων με κλασσικές μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR (δηλ. απαλειφές στο εξώνιο 19 ή τη σημειακή μετάλλαξη L858R) και πρόοδο υπό EGFR αναστολείς. Το amivantamab χορηγείται ενδοφλέβια κάθε 1-3 εβδομάδες και είναι καλά ανεκτό, με συχνότερες παρενέργειες εξάνθημα και ήπιες αλλεργικές αντιδράσεις. Στη φάσης 3 μελέτη MARIPOSA-2, η πρόσθετη χορήγηση amivantamab βελτίωσε σημαντικά την απόκριση (63% έναντι 36% των όγκων με σμίκρυνση κατά τουλάχιστον 30%) και την επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου (διάμεση τιμή 12,8 έναντι 8,3 μήνες) σε σύγκριση με τη σχέτη χημειοθεραπεία. Μέχρι το καλοκαίρι του 2025 αναμένεται και η έγκριση του Amivantamab για υποδόρια χορήγηση, η οποία σε σχέση με την ενδοφλέβια είναι σημαντικά συντομότερη (μέσος όρος < 5 λεπτά έναντι 5 ωρών για την πρώτη δόση, αντίστοιχα), ασφαλέστερη (αντιδράσεις κατά την έγχυση σε 13% έναντι 66% των ασθενών, θρομβοεμβολικές επιπλοκές σε 9% έναντι 14%, αντίστοιχα), και πιθανόν ακόμα πιο αποτελεσματική (βελτίωση της συνολικής επιβίωσης κατά 38%) σύμφωνα με τα αποτελέσματα της φάσης 3 μελέτης PALOMA-3.

Παραπομπές:

1. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study; https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)04281-3/fulltext
2. Subcutaneous Versus Intravenous Amivantamab, Both in Combination With Lazertinib, in Refractory Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small Cell Lung Cancer: Primary Results From the Phase III PALOMA-3 Study; https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.01001

 

3. Έγκριση του συνδυασμού Encorafenib/Binimetinib για την πρώτης γραμμής θεραπεία μεταστατικών όγκων με μεταλλάξεις BRAF V600.

Στις 30 Αυγούστου 2024 ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) ενέκρινε το συνδυασμό του BRAF αναστολέα encorafenib με τον MEK αναστολέα binimetinib (της εταιρείας Pierre Fabre στην Ευρώπη) για ασθενείς με μεταστατικούς μη μικροκυτταρικούς όγκους και V600 μεταλλάξεις του γονιδίου BRAF. Τα φάρμακα χορηγούνται από το στόμα καθημερινά και στη φάσης 2 μελέτη PHAROS έδειξαν εξαιρετική αποτελεσματικότητα με διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου περίπου 2,5 χρόνια (30,2 μήνες) και συνολική διάμεση επιβίωση πάνω από 3 χρόνια για χορήγηση στην πρώτη γραμμή. Ως κύρια παρενέργεια μπορεί να προκαλέσει ήπια γαστρεντερικά ενοχλήματα στο 30-50% περίπου των ασθενών. Έτσι, ο συνδυασμός encorafenib – binimetinib φαίνεται ότι υπερτερεί τόσο από άποψη δραστικότητας όσο και από άποψη ανοχής σε σχέση με τη χημειο(ανοσο)θεραπεία και άλλα  στοχευμένα φάρμακα και γίνεται θεραπεία επιλογής για τους BRAF-V600-θετικούς όγκους, που αποτελούν το 2% περίπου των περιπτώσεων μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.

Παραπομπές:

1. Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAFV600-Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer;

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.23.00774

2. LBA56 – Updated efficacy and safety from the phase II PHAROS study of encorafenib plus binimetinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic NSCLC (mNSCLC)

https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(24)03878-X/fulltext

 

4. Έγκριση του Atezolizumab ως αρχικής θεραπείας ασθενών με PD-L1 θετικούς μεταστατικούς όγκους και αντένδειξη για πλατινούχο χημειοθεραπεία

Στις 28 Αυγούστου 2024 ο PD-L1 αναστολέας atezolizumab (της εταιρείας Roche) εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) για χρήση σε ασθενείς με PD-L1 θετικούς μεταστατικούς μη-μικροκυτταρικούς όγκους χωρίς οδηγούς μεταλλάξεις και χωρίς τη δυνατότητα να λάβουν πλατινούχο χημειοθεραπεία. Μια τέτοια αδυναμία παρουσιάζεται στο 15-20% περίπου των νεοδιαγιγνωσκόμενων ασθενών και μπορεί να οφείλεται σε προϋπάρχουσα δυσλειτουργία βασικών οργάνων, π.χ. νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια, νευροπάθεια, κίρρωση ήπατος, ή και σε αδυναμία λόγω της νόσου και προχωρημένης ηλικίας (συνήθως >70 χρόνια). Χορηγούμενο ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με κακή γενική κατάσταση, το atezolizumab είχε ως αποτέλεσμα μακρύτερη επιβίωση (24% έναντι 12% στα 2 χρόνια) και λιγότερες παρενέργειες σε σύγκριση με διάφορες χημειοθεραπείες στη φάσης 3 μελέτη IPSOS. Περαιτέρω προϋποθέσεις για τη μονοθεραπεία με atezolizumab είναι η απουσία μεταλλάξεων που θα δικαιολογούσαν τη χρήση στοχευμένων φαρμάκων και η έκφραση του PD-L1 τουλάχιστον στο 1% των καρκινικών κυττάρων.

Παραπομπές:

1. First-line atezolizumab monotherapy versus single-agent chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer ineligible for treatment with a platinum-containing regimen (IPSOS): a phase 3, global, multicentre, open-label, randomised controlled study

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00774-2/

 

5. Έγκριση του Durvalumab για τη θεραπεία εμπέδωσης μετά πλατινούχο χημειοακτινοθεραπεία μικροκυτταρικών όγκων περιορισμένου σταδίου.

Στις 4 Δεκεμβρίου 2024 o PD-L1 αναστολέας durvalumab (της εταιρείας AstraZeneca) εγκρίθηκε από την Αμερικανική Εταιρεία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ως θεραπεία εμπέδωσης για ασθενείς με μικροκυτταρικούς όγκους περιορισμένου σταδίου (σταδίου Ι-ΙΙΙ) μετά το τέλος πλατινούχου χημειοακτινοθεραπείας. Χορηγούμενο κάθε 4 εβδομάδες για 2 χρόνια το φάρμακο μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου κατά περίπου 30% (διάμεση επιβίωση 55,9 μήνες με durvalumab έναντι 33,4 με placebo) στη φάσης 3 μελέτη ADRIATIC. Το όφελος από την ανοσοθεραπεία ήταν ανεξάρτητο του ακριβούς χημειοθεραπευτικού (π.χ. χρήση cisplatin ή carboplatin) ή ακτινοθεραπευτικού σχήματος (π.χ. θωρακική ακτινοβόληση μία ή δύο φορές την ημέρα, χορήγηση ή μη προφυλακτικής ακτινοθεραπείας εγκεφάλου), και ένδειξη είναι ανεξάρτητη από την έκφραση ή μη του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα. Η ανοχή είναι γενικά καλή, με συχνότερη παρενέργεια την πνευμονίτιδα, όπως είχε προηγουμένως παρατηρηθεί και κατά τη χρήση σε ανεγχείρητους μη μικροκυτταρικούς όγκους σταδίου ΙΙΙ, για τους οποίους το φάρμακο είναι εγκεκριμένο μετά από χημειοακτινοθεραπεία ήδη από το Σεπτέμβριο του 2018. Η επίσημη έγκριση του durvalumab από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) για μικροκυτταρικούς όγκους περιορισμένου σταδίου αναμένεται μέσα στο 2025, αλλά δεδομένου του ότι το φάρμακο ούτως ή άλλως κυκλοφορεί και έχει ήδη δείξει σημαντικό όφελος για μία νόσο με άσχημη κατά τα άλλα πρόγνωση, αυτό χρησικοποιείται από τώρα ευρύτατα σε πολλά κέντρα μέσα από διαδικασίες προέγκρισης.

Παραπομπές:

1. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2404873

Eυχαριστούμε τον Dr. Πέτρο Χριστόπουλο για την παραχώρηση της παρούσας συνέντευξης στην FairLife LCC