Θεραπευτικές εξελίξεις στον καρκίνο του πνεύμονα – 1ο εξάμηνο 2025

Η σύγχρονη θωρακική ογκολογία είναι ένα εξαιρετικά δυναμικό πεδίο, με διαρκή εισαγωγή νέων θεραπειών που βελτιώνουν διαδοχικά την επιβίωση των ασθενών. Στόχος του παρόντος είναι η συνοπτική παρουσίαση πρόσφατων εξελίξεων με άμεσο πρακτικό ενδιαφέρον.

1. Έγκριση του Osimertinib για τη θεραπεία εμπέδωσης μετά πλατινούχο χημειοακτινοθεραπεία ανεγχείρητων μη μικροκυτταρικών όγκων σταδίου 3 με EGFR μεταλλάξεις

Στις 23 Δεκεμβρίου 2024 o τρίτης γενιάς EGFR αναστολέας osimertinib (της εταιρείας AstraZeneca) εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜA) ως θεραπεία εμπέδωσης για ασθενείς με ανεγχείρητους μη μικροκυτταρικούς όγκους σταδίου ΙΙΙ και κλασσικές EGFR μεταλλάξεις (δηλ. απαλειφές στο εξώνιο 19 ή τη σημειακή μετάλλαξη L858R) μετά από πλατινούχο χημειοακτινοθεραπεία. Το φάρμακο χορηγείται από το στόμα καθημερινά, είναι γενικά καλά ανεκτό και βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 LAURA μετά από δύο χρόνια στο 65% έναντι 13% με εικονικό φάρμακο (placebo). Η έγκριση αυτή αποτελεί ορόσημο επειδή καλύπτει ένα σημαντικό θεραπευτικό κενο, καθότι η εμπέδωση με ανοσοθεραπεία durvalumab, αν και εγκεκριμένη, δεν είναι αποτελεσματική επί παρουσίας EGFR μεταλλάξεων, και επιπρόσθετα διότι καθιστά πλέον το μοριακό έλεγχο για ανεγχείρητους μη μικροκυτταρικούς όγκους σταδίου 3 απαραίτητο.

2. Έγκριση του Repotrectinib για τη θεραπεία μεταστατικού μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα με σύντηξη του γονιδίου ROS1 και συμπαγών όγκων με NTRK συντήξεις

Στις 13 Ιανουαρίου 2025 ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) ενέκρινε τον δεύτερης γενιάς αναστολέα repotrectinib (των εταιρειών Bristol-Myers-Squib και Turning Point Therapeutics) για τη θεραπεία μεταστατικών μη μικροκυτταρικών όγκων με συντήξεις του γονιδίου ROS1. Το φάρμακο χορηγείται από το στόμα καθημερινά και ως θεραπεία πρώτης γραμμής στη φάσης 2 μελέτη TRIDENT-1 πέτυχε σημαντική συρρίκνωση του όγκου σε >80% των ασθενών με διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου περίπου 3 χρόνια, πολύ μακρότερη από τους περίπου 20 μήνες που επιτυγχάνουν οι 1^ης γενιάς αναστολείς crizotinib και entrectinib. Επίσης, το repotrectinib έδειξε καλή αποτελεσματικότητα και ως θεραπεία δεύτερης γραμμής με απόκριση στους μισούς περίπου ασθενείς με αστοχία των φαρμάκων crizotinib ή entrectinib χάρις στην καλή δραστικότητα που έχει έναντι της μετάλλαξης αντοχής G2032R που εμφανίζεται σε περίπου 45% των ασθενών αυτών. Κυριότερη παρενέργεια είναι η ζάλη, που όμως γενικά ανταποκρίνεται καλά σε μειώσεις δόσης ή βραχείες διακοπές της θεραπείας. To repotrectinib είναι επίσης δραστικό και έναντι συντήξεων του γονιδίου NΤRK με ποσοστά απόκρισης 30-50% για ασθενείς με αντοχή στα εγκεκριμένα πρώτης γραμμής φάρμακα larotrectinib ή entrectinib. Ένας ακόμα ROS1 αναστολέας δεύτερης γενιάς, το taletrectinib (της εταιρείας Anheart Therapeutics) εγκρίθηκε από την Αμερικανική Εταιρεία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) στις 11 Ιουνίου 2025 βάσει των αποτελεσμάτων στις μελέτες TRUST-Ι/ΙΙ, ενώ το φάρμακο NVL-520 (της εταιρείας Nuvalent) έχει επίσης πολλά υποσχόμενα αρχικά αποτελέσματα που δείχνουν δραστικότητα ακόμα και σε ορισμένους ασθενείς με πρόοδο νόσου υπό repotrectinib.

Παραπομπές:

1. Repotrectinib in patients with ROS1 fusion positive non small cell lung cancer: update from the pivotal phase 1/2 TRIDENT 1 trial, available online at the WCLC2023 site.
2. FDA approves taletrectinib for ROS1-positive non-small cell lung cancer, https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-taletrectinib-ros1-positive-non-small-cell-lung-cancer
3. Phase I/II ARROS-1 study of zidesamtinib (NVL-520) in ROS1 fusion-positive solid tumours, https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(24)02832-1/fulltext

3. Έγκριση του Amivantamab μαζί με Lazertinib ως πρώτης γραμμής θεραπεία μεταστατικών όγκων με κλασσικές μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR

Στις 21 Ιανουαρίου 2025 το διειδικό αντίσωμα amivantamab έναντι των πρωτεϊνών EGFR και MET μαζί με τον τρίτης γενιάς EGFR αναστολέα lazertinib (αμφότερα της εταιρείας Johnson & Johnson) εγκρίθηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜA) ως πρώτης γραμμής θεραπεία μεταστατικών όγκων με κλασσικές μεταλλάξεις του γονιδίου EGFR (δηλ. απαλειφές στο εξώνιο 19 ή τη σημειακή μετάλλαξη L858R). Στη φάσης 3 μελέτη MARIPOSA, η συνδυασμένη χορήγηση amivantamab και lazertinib βελτίωσε σημαντικά τη συνολική επιβίωση κατά περίπου 25% σε σύγκριση με το osimertinib ως μονοθεραπεία (διάμεση τιμή > 42 μήνες που δεν έχει επιτευχθεί ακόμα έναντι 36,7 μήνες). Οι κύριες παρενέργειες είναι εξάνθημα είτε παρωνυχίες κατά τους πρώτους μήνες στην πλειοψηφία των ασθενών, και απαιτούν ειδική προφυλακτική αγωγή (βάσει των αποτελεσμάτων της μελέτης COCOON), στενή παρακολούθηση με έγκαιρες προσαρμογές της δόσης κυρίως του Amivantamab, καθώς και – σε βαρύτερες περιπτώσεις – αντιμετώπιση των επιπλοκών σε συνεργασία με δερματολόγο. Άλλες πιθανές παρενέργειες, όπως αλλεργικές αντιδράσεις ή θρομβώσεις, δεν είναι πια τόσο σημαντικές, αφού στις 27 Μαΐου 2025 ο ΕΜΑ ενέκρινε το Amivantamab και για υποδόρια χορήγηση, η οποία είναι σημαντικά συντομότερη από την ενδοφλέβια (μέσος όρος < 5 λεπτά έναντι 5 ωρών για την πρώτη δόση, αντίστοιχα), ασφαλέστερη (αντιδράσεις κατά την έγχυση σε 13% έναντι 66% των ασθενών, θρομβοεμβολικές επιπλοκές σε 9% έναντι 14%, αντίστοιχα), και πιθανόν ακόμα πιο αποτελεσματική (βελτίωση της συνολικής επιβίωσης κατά 38%) σύμφωνα με τα αποτελέσματα της φάσης 3 μελέτης PALOMA-3. Πάντως η προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή είναι τους πρώτους μήνες επιβεβλημένη. Κύρια εναλλακτική θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με EGFR μεταλλάξεις στην πρώτη γραμμή είναι το osimertinib είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με πλατινούχο χημειοθεραπεία, η οποία αποτελεί και την κύρια επιλογή στη δεύτερη γραμμή  για τους περισσότερους ασθενείς.

Παραπομπές:

1. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2403614.
2. Subcutaneous Versus Intravenous Amivantamab, Both in Combination With Lazertinib, in Refractory Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small Cell Lung Cancer: Primary Results From the Phase III PALOMA-3 Study; https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.01001.
3. Preventing moderate to severe dermatologic adverse events in first-line EGFR-mutant advanced NSCLC treated with amivantamab plus lazertinib: Early success of the COCOON trial. https://www.jto.org/article/S1556-0864(25)00205-9/fulltext.

4. Έγκριση του Durvalumab για τη θεραπεία εμπέδωσης μετά πλατινούχο χημειοακτινοθεραπεία μικροκυτταρικών όγκων περιορισμένου σταδίου.

Στις 17 Μαρτίου 2025 o PD-L1 αναστολέας durvalumab (της εταιρείας AstraZeneca) εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜA) ως θεραπεία εμπέδωσης για ασθενείς με μικροκυτταρικούς όγκους περιορισμένου σταδίου (σταδίου Ι-ΙΙΙ) μετά από πλατινούχου χημειοακτινοθεραπεία. Χορηγούμενο κάθε 4 εβδομάδες για 2 χρόνια το φάρμακο μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου κατά περίπου 30% (διάμεση επιβίωση 55,9 μήνες με durvalumab έναντι 33,4 με placebo) στη φάσης 3 μελέτη ADRIATIC. Το όφελος από την ανοσοθεραπεία ήταν ανεξάρτητο του προηγουμένου χημειοθεραπευτικού (π.χ. χρήση cisplatin ή carboplatin) ή ακτινοθεραπευτικού σχήματος (π.χ. θωρακική ακτινοβόληση μία ή δύο φορές την ημέρα, χορήγηση ή μη προφυλακτικής ακτινοθεραπείας εγκεφάλου), και η ένδειξη είναι ανεξάρτητη από την έκφραση ή μη του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα. Η ανοχή είναι γενικά καλή, με συχνότερη παρενέργεια την πνευμονίτιδα, όπως είχε προηγουμένως παρατηρηθεί και σε ανεγχείρητους μη μικροκυτταρικούς όγκους σταδίου ΙΙΙ, για τους οποίους το φάρμακο χρησιμοποιείται μετά από χημειοακτινοθεραπεία ήδη από το Σεπτέμβριο του 2018.

Παραπομπές:

1. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2404873

5. Έγκριση του Nivolumab και του Durvalumab για την περιεγχειρητική (χημειο)ανοσοθεραπεία μη μικροκυτταρικών όγκων.

Στις 4 Απριλίου 2025 ο PD-L1 αναστολέας durvalumab (της εταιρείας AstraZeneca), και στις 16 Μαΐου 2025 ο PD-1 αναστολέας nivolumab (της εταιρείας BMS) εγκρίθηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜA) για την περιεγχειρητική θεραπεία μη μικροκυτταρικών όγκων του πνεύμονα με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (μέγεθος ≥ 4 cm). Τα φάρμακα χορηγούμενα ενδοφλέβια κάθε 3 εβδομάδες μαζί με πλατινούχο χημειοθεραπεία για 3-4 κύκλους πριν από το χειρουργείο και κάθε 4 εβδομάδες για ένα χρόνο μετά το χειρουργείο μείωσαν σημαντικά την πιθανότητα υποτροπής ή θανάτου στις φάσης 3 μελέτες AEGEAN και Checkmate-77T, αντίστοιχα, με όφελος συγκρίσιμο με εκείνο από το pembrolizumab, που εγκρίθηκε ήδη το 2024 βάσει της μελέτης Keynote-671 για τους ασθενείς αυτούς. Η ανοχή της ανοσοθεραπείας είναι γενικά καλή με συχνότητα παρενεργειών παρόμοια με εκείνη που ήδη γνωρίζουμε από τη χορήγηση των ίδιων φαρμάκων για τη μεταστατική νόσο. Απαραίτητος για το θεραπευτικό σχεδιασμό είναι ο μοριακός έλεγχος όλων των δυνητικά χειρουργήσιμων όγκων ήδη κατά την πρωτοδιάγνωση, διότι όγκοι με κλασσικές EGFR μεταλλάξεις ή ALK συντήξεις δεν ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία, αλλά οφελούνται ιδιαίτερα από τη μεταγχειρητική χορήγηση των εγκεκριμένων osimertinib ή alectinib, αντίστοιχα. Επίσης, πριν από την προεγχειρητική χορήγηση Nivolumab απαραίτητη είναι και η εκτίμηση της έκφρασης του PD-L1, διότι η έγκριση του φαρμάκου αυτού αφορά μόνο στους PD-L1 θετικούς όγκους.

Παραπομπές:

1. Perioperative Durvalumab for Resectable Non–Small-Cell Lung Cancer, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2304875
2. Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer, https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2311926

 

Eυχαριστούμε τον Dr. Πέτρο Χριστόπουλο για την παραχώρηση της παρούσας συνέντευξης στην FairLife LCC. 

28.7.2025