Θεραπευτικές εξελίξεις στον καρκίνο του πνεύμονα – 1ο εξάμηνο 2024

Θεραπευτικές εξελίξεις στον καρκίνο του πνεύμονα – 1^ο εξάμηνο 2024

Η σύγχρονη θωρακική ογκολογία είναι ένα εξαιρετικά δυναμικό πεδίο, με διαρκή εισαγωγή νέων θεραπειών που βελτιώνουν διαδοχικά την επιβίωση των ασθενών. Στόχος του παρόντος είναι η συνοπτική παρουσίαση πρόσφατων εξελίξεων με άμεσο πρακτικό ενδιαφέρον.

1. Έγκριση του Αlectinib για μετεγχειρητική χορήγηση σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικούς όγκους και συντήξεις του γονιδίου ALK
Στις 10 Ιουνίου 2024 ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) ενέκρινε τον δεύτερης γενιάς ALK αναστολέα alectinib (των εταιρειών Chugai και Roche) ως μετεγχειρητική θεραπεία για ασθενείς με μη μικροκυτταρικούς όγκους και συντήξεις του γονιδίου ALΚ. Η απόφαση βασίστηκε στα αποτελέσματα της φάσης 3 μελέτης ALINA, στην οποία η χορήγηση του φαρμάκου μετά την πλήρη εκτομή ALK+ μη-μικροκυτταρικών όγκων μεγέθους ≥ 4 cm μείωσε τον κίνδυνο θανάτου ή υποτροπής κατά περίπου 80% σε σύγκριση με τη μετεγχειρητική χημειοθεραπεία (3-ετής επιβίωση χωρίς υποτροπή 89% με alectinib έναντι 54% με χημειοθεραπεία). Σε συνδυασμό με το όφελος συνολικής επιβίωσης από τη μετεγχειρητική χορήγηση οsimertinib στη μελέτη ADAURA, η έγκριση αυτή καθιστα ακόμα πιο επιτακτική την ανάγκη για μοριακό έλεγχο όλων των δυνητικά χειρουργήσιμων μη-μικροκυτταρικών όγκων ήδη κατά την πρωτοδιάγνωση, προκειμένου να διακριθούν οι κατάλληλοι για στοχευμένες θεραπείες, EGFR-θετικοί ή ALK-θετικοί, ασθενείς από εκείνους που θα πάρουν προεγχειρητική χημειοανοσοθεραπεία (βλ. επόμενη ενότητα). Η ανοχή του alectinib είναι πολύ καλή, όπως γνωρίζουμε ήδη από τη χρήση του για μεταστατικούς όγκους, και το ποσοστό διακοπής της διετούς μετεγχειρητικής θεραπείας λόγω παρενεργειών στη μελέτη ALINA δεν ξεπερασε το 5%.

Παραπομπές:
1. Alectinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer
https://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa2310532
2. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC; https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2304594.

2. Έγκριση του Pembrolizumab ως περιεγχειρητική (χημειο)ανοσοθεραπεία μη μικροκυτταρικών όγκων ανεξαρτήτως της έκφρασης του μορίου PD-L1
Στις 28 Μαρτίου 2024 ο PD-1 αναστολέας pembrolizumab (της εταιρείας MSD) εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜA) για την περιεγχειρητική θεραπεία μη μικροκυτταρικών όγκων του πνεύμονα με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (μέγεθος ≥ 4 cm). Το φάρμακο χορηγούμενο ενδοφλέβια κάθε 3 εβδομάδες μαζί με πλατινούχο χημειοθεραπεία για 3-4 κύκλους πριν από το χειρουργείο και κάθε 4 εβδομάδες για ένα χρόνο μετά το χειρουργείο μείωσε την πιθανότητα υποτροπής ή θανάτου κατά 42% (2-ετής επιβίωση χωρίς υποτροπή 62% με pembrolizumab έναντι 41% χωρίς). στη φάσης 3 μελέτη Keynote 671. Τα φάρμακα durvalumab (της εταιρείας AstraZeneca) και nivolumab (της εταιρείας Bristol-Myers-Squibb) έχουν παρουσίασει επίσης θετικά αποτελέσματα σε μελέτες φάσης 3 για την περιεγχειρητική χορήγηση (μελέτες AEGEAN και Checkmate-77T, αντίστοιχα) με όφελος συγκρίσιμο με αυτό του pembrolizumab, ενώ οι αντιστοιχες εγκρίσεις αναμένονται τους επόμενους μήνες.Το σημαντικό όφελος από την περιεγχειρητική ανοσοθεραπεία αφορά όλα τα επίπεδα έκφρασης PD-L1 σε όγκους τόσο στάδιου ΙΙΙ(Α/Β) όσο σταδίου ΙΙ, ενώ η ανοχή είναι καλή με συχνότητα παρενεργειών παρόμοια με εκείνη της χορήγησης για τη μεταστατική νόσο. Απαραίτητος για το θεραπευτικό σχεδιασμό είναι ο μοριακός έλεγχος όλων των δυνητικά χειρουργήσιμων όγκων ήδη κατά την πρωτοδιάγνωση, διότι όγκοι με κλασσικές EGFR μεταλλάξεις ή ALK συντήξεις δεν ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία, αλλά οφελούνται από τη μεταγχειρητική χορήγηση osimertinib ή alectinib αντίστοιχα (βλ. προηγούμενη ενότητα).

Παραπομπές:
1. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302983
2. AEGEAN: A phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC;
https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/CT005/726495/Abstract-CT005-AEGEAN-A-phase-3-trial-of
3. CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCL; https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)04194-7/fulltext

3. Έγκριση του Amivantamab μαζί με χημειοθεραπεία για την πρώτης γραμμής θεραπεία μεταστατικών όγκων με ενθέσεις του εξωνίου 20 του γονιδίου EGFR.
Στις 28 Ιουνίου 2024 ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) ενέκρινε το διειδικό αντίσωμα amivantamab (της εταιρείας Janssen) έναντι των πρωτεϊνών EGFR και MET μαζί με πλατινούχο χημειοθεραπεία ως θεραπεία πρώτης γραμμής για μεταστατικούς όγκους με ενθέσεις στο εξώνιο 20 του γονιδίου EGFR. Το φάρμακο χορηγείται ενδοφλέβια κάθε μία ή τρεις εβδομάδες και είναι καλά ανεκτό, με συχνότερες παρενέργειες εξάνθημα και ήπιες αλλεργικές αντιδράσεις. Στη μελέτη φάσης 3 PAPILLON, σημαντική σμίκρυνση (τουλάχιστον κατά 30%) του όγκου παρουσίασε το 73% των ασθενών, και η διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου ήταν περίπου 1 έτος (11,4 μήνες), αποτελέσματα σημαντικά καλύτερα σε σύγκριση με εκείνα της σχέτης χημειοθεραπεία (47% και 6,7 μήνες, αντίστοιχα). Αυτή είναι η πρώτη έγκριση στοχευμένου φαρμάκου στην πρώτη γραμμή για όγκους με ενθέσεις στο εξώνιο 20 του EGFR (περίπου 1-2% των ασθενών). Για ασθενείς που έχουν λάβει χημειοθεραπεία χωρίς amivantamab στην πρώτη γραμμή, το φάρμακο είναι επίσης εγκεκριμένο ως μονοθεραπεία από τη δεύτερη γραμμή με ποσοστό απόκρισης περίπου 40% και διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου περίπου 7 μήνες. Μια ακόμα σημαντική εξέλιξη για το amivantamab ήταν τα θετικά αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης μελέτης φάσης 3 PALOMA-3, στην οποία η υποδόρια χορήγηση του amivantamab όχι μόνο αποδείχθηκε πολύ συντομότερη σε σχέση με την ενδοφλέβια (μέσος όρος < 5 λεπτά έναντι 5 ωρών για την πρώτη δόση, αντίστοιχα), αλλά επίσης βελτίωσε και την ικανοποίηση των ασθενών (85% έναντι 52% με βάση ερωτηματολόγια), μείωσε τις αντιδράσεις κατά την έγχυση (13% έναντι 66%), μείωσε τις θρομβοεμβολικές επιπλοκές (9% έναντι 14%) και βελτίωσε σημαντικά τη συνολική επιβίωση κατά 38% (p=0.002). Η έγκριση για υποδόρια χορήγηση του amivantamab αναμένεται το 2025. Αξίζει τέλος να σημειωθεί πως μολονότι οι συμβατικοί αναστολείς EGFR δεν έχουν δραστικότητα έναντι όγκων με ενθέσεις στο εξώνιο 20, αρκετά νεώτερα φάρμακα έχουν εν τω μεταξύ παρουσιάσει πολύ καλά ποσοστά ανταπόκρισης 70-75% σε μελέτες φάσης 1 και εξετάζονται σήμερα σε τυχαιοποημένες μελέτες φάσης 3 για την πρώτη γραμμή (π.χ. sunvozertinib, YK-029A, furmonertinib).

Παραπομπές:
1. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions,
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2306441
2. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.00662
3. Subcutaneous versus Intravenous Amivantamab, both in Combination with Lazertinib, in Refractory EGFR-mutated NSCLC: Primary Results from the Phase 3 PALOMA-3 Study
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.01001

4. Έγκριση του Adagrasib για τη δεύτερης γραμμής θεραπεία μεταστατικών όγκων με μετάλλαξη KRAS G12C
Στις 5 Ιανουαρίου 2024 το φάρμακο adagrasib (της εταιρείας Bristol-Myers-Squibb, προηγουμένως Mirati) εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) για χρήση σε ασθενείς με μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και μετάλλαξη KRAS G12C μετά από μία τουλάχιστον προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Χορηγείται δύο φορές την ημέρα ως χάπι και είχε ως αποτέλεσμα αποκρίσεις σε 32% των ασθενών με διάμεση διάρκεια 8,3 μήνες στη μελέτη φάσης 3 KRYSTAL-12, δηλαδή παρουσιάζει δραστικότητα συγκρίσιμη με εκείνη του ήδη εγκεκριμένου Sοtoroasib και σαφώς καλύτερη σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Οι παρενέργειες είναι γενικά ήπιες και αφορούν κυρίως στο γαστρεντερικό σύστημα. Έτσι, το adagrasib γίνεται το δεύτερο φάρμακο που αποκτά έγκριση για καρκίνο του πνεύμονα με τη μετάλλαξη KRAS G12C, η οποία εμφανίζεται σε 15% περίπου των ασθενών και μέχρι πρότινος θεωρούταν αθεράπευτη. Με βάση το ενθαρρυντικό ποσοστό απόκρισης 50% και την καλή ανοχή που έδειξε το adagrasib μαζί με ανοσοθεραπεία στη μελέτη KRYSTAL-7, είναι σε εξέλιξη ή προγραμματισμένες τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3 για νεοδιαγιγνωσκόμενους ασθενείς με το adagrasib σχέτο (για όγκους χωρίς έκφραση PD L1) ή συνδυασμένο με pembrolizumab, έναντι χημειοανοσοθεραπείας, ώστε η έγκριση του φαρμάκου να επεκταθεί και στην πρώτη γραμμή. Παρόμοιες μελέτες στην πρώτη γραμμή διενεργούνται εν τω μεταξύ και για άλλους, νεώτερους KRAS G12C αναστολείς, όπως το divarasib της εταιρείας Roche, και το olomorasib της εταιρείας Lilly.

Παραπομπές:
1. KRYSTAL-12: Phase 3 study of adagrasib versus docetaxel in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA8509
2. Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204619
3. LBA65 – KRYSTAL-7: Efficacy and safety of adagrasib with pembrolizumab in patients with treatment-naïve, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0923753423042102

Eυχαριστούμε τον Dr. Πέτρο Χριστόπουλο για την παραχώρηση της παρούσας συνέντευξης στην FairLife LCC.