Δύο είναι τα κύρια είδη βιοδεικτών που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος στον σχεδιασμό του καλύτερου θεραπευτικού πλάνου αντιμετώπισης του καρκίνου του πνεύμονα:
- οι μεταλλάξεις-οδηγοί στο γενετικό υλικό (DNA) των καρκινικών κυττάρων οι οποίες προμηνύουν για την αποτελεσματικότητα μοριακών θεραπειών.
- το επίπεδο έκφρασης μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης, της PD-L1, στον όγκο του ασθενή οι οποίες πληροφορούν για την πιθανή αποτελεσματικότητα ανοσοθεραπεία.
Οδηγές Μεταλλάξεις
Όλα τα όργανα και οι ιστοί του ανθρώπινου σώματος αποτελούνται από κύτταρα. Όλα τα κύτταρα έχουν το ίδιο DNA.
Καθώς αναπτυσσόμαστε, διάφορες περιοχές του DNA ενεργοποιούνται και απενεργοποιούνται, με αποτέλεσμα κάθε κύτταρο εκφράζει μόνο τα απαραίτητα γονίδια για την λειτουργία του.
Από την γονιδιακή έκφραση προκύπτουν μόρια, οι πρωτεΐνες και άλλα, τα οποία συμβάλλουν στις φυσιολογικές διαδικασίες του κυττάρου.
Η δημιουργία όγκου προκύπτει από ανώμαλη έκφραση της φυσιολογικής γονιδιακής έκφρασης, η οποία επέρχεται λόγω συσσώρευσης αλλαγών που συμβαίνουν σε συγκεκριμένες περιοχές στο DNA. Αυτές οι αλλαγές, που αποκαλούνται μεταλλάξεις ή τροποποιήσεις του DNA, αλλάζουν την γονιδιακή έκφραση, κατά συνέπεια, η φυσιολογικές διεργασίες στο κύτταρο, όπως είναι ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός, διαταράσσονται.
Με αυτόν τον τρόπο, και καθώς συσσωρεύονται περεταίρω μεταλλάξεις, ο καρκίνος αναπτύσσεται και εξελίσσεται λαμβάνοντας μεγαλύτερες και σοβαρότερες διαστάσεις.
Οι μεταλλάξεις μπορεί να είναι:
- Επίκτητες (ή σωματικές): Υπάρχουν μόνο στον όγκο και δεν μεταβιβάζονται στους απογόνους.
- Κληρονομικές (ή βλαστικές): Υπάρχουν σε όλα τα κύτταρα του οργανισμού και μεταβιβάζονται στους απογόνους.
Σε αυτήν την ενότητα, θα μιλήσουμε μόνο για τις επίκτητες μεταλλάξεις.
Οι μεταλλάξεις είναι συχνό φαινόμενο και υπό κανονικές συνθήκες διορθώνονται από τον ίδιο τον οργανισμό μέσω των μηχανισμών επιδιόρθωσης του DNA.
Ωστόσο, ανάλογα την περιοχή όπου συμβαίνει η μετάλλαξη, μπορεί να επηρεάσει ή όχι τις φυσιολογικές διεργασίες του κυττάρου.
Η συσσώρευση μεταλλάξεων μπορεί με τον καιρό να οδηγήσει στο σχηματισμό ενός όγκου. Οι μεταλλάξεις που ευθύνονται για τον καρκίνο είναι κυρίως οδηγές μεταλλάξεις διότι εντοπίζονται ανάντη στην κυτταρική σηματοδότηση και μπορούν να επηρεάσουν κατάντη γονίδια.
Ορισμένοι τύποι οδηγών μεταλλάξεων ευθύνονται για την εμφάνιση καρκίνου:
Ενεργοποιητική Μετάλλαξη
Η ενεργοποιητική μετάλλαξη συμβαίνει κυρίως σε ογκογονίδια, δηλαδή γονίδια τα οποία όταν ενεργοποιούνται προκαλούν καρκίνο είναι μια αλλαγή στην αλληλουχία του DNA ικανή να προκαλέσει αλλοιώσεις στην πρωτεΐνη που παράγεται από το γονίδιο, με αποτέλεσμα η πρωτεΐνη να μένει πάντα ενεργή, οδηγώντας σε ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη.
Παράδειγμα ενεργοποιητικής μετάλλαξης στο αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα (τύπος μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, ΜΜΚΠ), είναι το BRAF V600E.
Σύντηξη
Η σύντηξη, ή αναδιάταξη, συμβαίνει όταν τμήμα ενός γονιδίου ενώνεται με τμήμα άλλου γονιδίου ή προσκολλάται σε αυτό. Αυτή η σύντηξη παράγει στη συνέχεια μια μοναδική πρωτεΐνη που οδηγεί στην ανώμαλη, ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη. Η γονιδιακή αναδιάταξη αναφέρεται επίσης ως μετατόπιση.
Παραδείγματα γονιδίων σύντηξης στο αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα είναι το EML4-ALK και το CD74-ROS1.
Ενίσχυση
Αυτό συμβαίνει όταν υπάρχουν πολλά περισσότερα αντίγραφα ενός γονιδίου από το φυσιολογικό, όπως για παράδειγμα στην περίπτωση του διπλασιασμού. Έτσι προκαλείται υπερέκφραση, αυξημένη πρωτεϊνική δραστηριότητα και ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη.
Παραδείγματα ενισχυμένων γονιδίων στο αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα είναι το HER2 (ERBB2) και το MET.
Διαγραφή
Διαγραφή σημαίνει ότι μέρος ή ολόκληρο το γονίδιο λείπει από τα καρκινικά κύτταρα. Αυτό οδηγεί σε μειωμένα επίπεδα φυσιολογικών πρωτεϊνών που παράγονται από το καρκινικό κύτταρο και σε ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη. Αυτού του είδους η μεταλλάξη, όταν συμβαίνει σε ογκοκατασταλτικά γονίδια, η λειτουργία των οποίων αποτρέπει την ανάπτυξη καρκίνου, μπορεί να είναι καθοριστικής σημασίας για την πρόκληση όγκου.
Παραδείγματα διαγραμμένων γονιδίων στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΚΠ) είναι το TP53 και το RB1.
Ένας άνθρωπος που νοσεί με καρκίνο του πνεύμονα ενδέχεται να είναι θετικός σε κάποια από τις γνωστές οδηγές μεταλλάξεις. Μέχρι στιγμής, έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 20 διαφορετικές οδηγές μεταλλάξεις είτε στον ΜΜΚΠ είτε στον ΜΚΠ, ενώ η αναζήτηση συνεχίζεται.
Οι οδηγές μεταλλάξεις είναι βιοδείκτες που αξιοποιούνται στον έλεγχο βιοδεικτών στον καρκίνο του πνεύμονα. Η παρουσία τους μπορεί να καθορίσει αν ένας ασθενής θα λάβει μία από τις εγκεκριμένες στοχεύουσες θεραπείες ή αν θα μπορεί να λάβει μέρος σε κλινική μελέτη στοχεύουσας θεραπείας υπό διερεύνηση.
Οι περισσότερες πληροφορίες που έχουν προς το παρόν οι επιστήμονες για τις οδηγές μεταλλάξεις αφορούν στο αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα.
Συγκεκριμένα, για τις ALK, BRAF V600E, EGFR, KRAS G12C, απαλοιφή του εξονίου 14 του MET, NTRK, RET και ROS1, έχουμε σήμερα στη διάθεση μας φάρμακα στοχεύουσας θεραπείας εγκεκριμένα από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ).
Η επιστήμη προχωρά ραγδαία, φέρνοντας στο φως τις μεταλλάξεις στο αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα σε πρώιμο στάδιο.
Επιπλέον, κατανοούμε καλύτερα τις μεταλλάξεις στο πλακώδες καρκίνωμα πνεύμονα. Παρόλο που δεν έχουμε ακόμη εντοπίσει τις οδηγές μεταλλάξεις που αφορούν αποκλειστικά τον παραπάνω υποτύπο του ΜΜΚΠ, ενδέχεται να συναντήσουμε τις οδηγές μεταλλάξεις που εντοπίζονται συχνότερα στο αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα και στο πλακώδες καρκίνωμα. Είναι οι μεταλλάξεις του EGFR και οι μεταλλάξεις που παραλείπουν το εξόνιο 14 του ΜΕΤ.
Μελετούμε επίσης τις οδηγές μεταλλάξεις στο ΜΚΠ και σε άλλους τύπους καρκίνου του πνεύμονα, χωρίς να υπάρχουν μέχρι στιγμής εγκεκριμένες στοχεύουσες θεραπείες.
Βιοδείκτες ανοσοθεραπείας
Ανάμεσα στους βιοδείκτες ανοσοθεραπείας, σήμερα αξιοποιείται μόνο η πρωτεΐνη PD-L1 (programmed death-ligand 1) για τον καρκίνο του πνεύμονα.
ΣΥΝΔΕΤΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΕΝΟΥ ΘΑΝΑΤΟΥ 1- (PD–L1) ΠΡΩΤΕΪΝΗ
Τα Τ κύτταρα είναι τα κύρια ανοσοποιητικά κύτταρα που χρησιμοποιεί ο οργανισμός για να διακρίνει και να καταστρέφει τα μη φυσιολογικά κύτταρα. Ωστόσο, το ανοσοποιητικό σύστημα διαθέτει μηχανισμούς ασφαλείας που είναι σχεδιασμένοι να ελέγχουν την ανοσολογική απόκριση σε κατάλληλες χρονικές στιγμές, προκειμένου να μειωθεί η βλάβη στους υγιείς ιστούς. Οι μηχανισμοί αυτοί ονομάζονται μονοπάτια σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού και λειτουργούν ουσιαστικά ως φρένα του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι πρωτεΐνες PD1/PD-L1 είναι ένα τέτοιο παράδειγμα. Η πρωτεΐνη PD-1 βρίσκεται στην επιφάνεια των Τ κυττάρων και δρα ως φρένο που εμποδίζει τα Τ κύτταρα να επιτεθούν σε υγιή κύτταρα. Η PD-L1 είναι μια πρωτεΐνη που υπερεκφράζεται στα καρκινικά κύτταρα. Όταν η PD-1 στα Τ κύτταρα προσκολλάται στην PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα, τα Τ κύτταρα δεν αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα ως ξένα . Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν έτσι να αποφύγουν την ανίχνευση από τα Τ κύτταρα, με αποτέλεσμα η ανοσολογική απάντηση των Τ κυττάρων να εξασθενεί τη στιγμή που θα έπρεπε να είναι δραστήρια.
Η ανοσοθεραπεία ενισχύει τη φυσική ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά τον καρκίνο αντί να επιτίθενται απευθείας στα καρκινικά κύτταρα, όπως κάνουν οι στοχεύουσες θεραπείες, Η ανοσοθεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου στοχεύει και μπλοκάρει τους μηχανισμούς ασφαλείας PD-L1 του ανοσοποιητικού συστήματος, επιτρέποντας έτσι στο ανοσοποιητικό σύστημα να λειτουργήσει καλύτερα.
Οι ασθενείς που έχουν υψηλό επίπεδο έκφρασης του PD-L1 έχουν περισσότερες πιθανότητες να ανταποκριθούν στους αναστολείς των σημείων ανοσολογικού ελέγχου. Ωστόσο, ενδέχεται ακόμη και οι ασθενείς με χαμηλό ή μηδενικό επίπεδο έκφρασης PD-L1 να ανταποκριθούν σε αυτές τις θεραπείες.
ΛΟΙΠΟΙ ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Οι επιστήμονες μελετούν κι άλλους τύπους βιοδεικτών ανοσοθεραπείας , όπως:
- Φορτίο μεταλλάξεων όγκου (TMB): Ο συνολικός αριθμός μεταλλάξεων που υπάρχουν στο DNA των καρκινικών κυττάρων.
- CTLA-4: πρωτεΐνη που, όταν ανασταλεί, ενισχύει την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα.
- Μικροδορυφορική αστάθεια: Αριθμός μεταλλάξεων στους μικροδορυφόρους (μικρές, επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες του DNA).
