Θεραπευτικές εξελίξεις στον καρκίνο του πνεύμονα – 2ο εξάμηνο 2023

Θεραπευτικές εξελίξεις στον καρκίνο του πνεύμονα – 2^ο εξάμηνο 2023

 

Η σύγχρονη θωρακική ογκολογία είναι ένα εξαιρετικά δυναμικό πεδίο, με διαρκή εισαγωγή νέων θεραπειών που βελτιώνουν διαδοχικά την επιβίωση των ασθενών. Στόχος του παρόντος είναι η συνοπτική παρουσίαση πρόσφατων εξελίξεων με άμεσο πρακτικό ενδιαφέρον.

1. Έγκριση του trastuzumab deruxtecan (T–DΧd) για τη δεύτερης γραμμής θεραπεία μεταστατικών όγκων με μετάλλαξη το γονιδίου HER2 (ERBB2).

Στις 18 Οκτωβρίου 2023 το φάρμακο trastuzumab deruxtecan εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) στη δόση 5,4 mg/kg για χορήγηση σε ασθενείς με μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και μετάλλαξη του γονιδίου HER2 (ERBB2), μετά από μία τουλάχιστον προηγούμενη γραμμή θεραπείας. Πρόκειται για το αντίσωμα trastuzumab που δεσμεύεται ειδικά στην επιφανειακή ογκοπρωτεΐνη HER2 των καρκινικών κυττάρων και τα θανατώνει μέσω απελευθέρωσης της συζευγμένης τοξίνης deruxtecan. Χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες ενδοφλέβια και είχε ως αποτέλεσμα περισσότερες (σε περίπου 50% των ασθενών) και πιο παρατεταμένες (με διάμεση διάρκεια περίπου 17 μήνες) αποκρίσεις σε σχέση με ιστορικά δεδομένα χημειοθεραπείας στις μελέτες φάσης 2 DESTINY-Lung01/02. Κύρια παρενέργεια είναι μια συνήθως ήπια φλεγμονώδης αντίδραση από τους πνεύμονες που μπορεί να παρουσιαστεί σε 10% των ασθενών περίπου και της οποίας η έγκαιρη αντιμετώπιση απαιτεί στενή παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Το T-DΧd αποτελεί έτσι το πρώτο φάρμακο που αποκτά έγκριση για ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα και HER2 μεταλλάξεις, οι οποίες συναντώνται στο 3% περίπου των μη μικροκυτταρικών όγκων. Περαιτέρω HER2 αναστολείς βρίσκονται σε πειραματικό στάδιο, όπως το Zongertinib με επίσης πολύ καλή δραστικότητα σε προθεραπευμένους ασθενείς (74% ποσοστό απόκρισης σύμφωνα με τα επικαιροποιημένα αποτελέσματα της φάσης ΙΒ μελέτης που ανακοινήθηκαν στο Ετήσιο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Παθολογικής Ογκολογίας, ESMO 2023), το poziotinib,το tucatinib, και το pyrotinib. Τόσο για το T-DXd όσο και για το Zongertinib βρίσκονται σε εξέλιξη τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης 3 στην πρώτη γραμμή έναντι της χημειοανοσοθεραπείας, με σκοπό τα φάρμακα να μπορούν στο μέλλον να δοθούν ως αρχική θεραπεία αμέσως μετά τη διάγνωση (NCT05048797, NCT06151574)

 

Παραπομπές:

1. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.23.01361
2. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2112431
3. Beamion Lung 1, an ongoing phase Ia/Ib trial of the HER2 TKI, BI 1810631 in patients (pts) with advanced solid tumors with HER2 aberrations: Latest data https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)03245-3/fulltext 

 

2. Έγκριση του Pembrolizumab για τη μετεγχειρητική ανοσοθεραπεία μη μικροκυτταρικών όγκων ανεξαρτήτως έκφρασης του μορίου PD-L1

Στις 16 Οκτωβρίου 2023 ο PD-1 αναστολέας pembrolizumab εγκρίθηκε από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜA) ως συμπληρωματική θεραπεία μετά από πλήρη χειρουργική εξαίρεση και πλατινούχο χημειοθεραπεία για το μη μικροκυτταρικö καρκίνο του πνεύμονα με υψηλό κίνδυνο υποτροπής (μέγεθος ≥ 4 cm). Το φάρμακο χορηγείται ενδοφλέβια κάθε 3 ή 6 εβδομάδες για ένα χρόνο και μείωσε την πιθανότητα υποτροπής ή θανάτου κατά 24% στη φάσης 3 μελέτη Keynote-091 (3-ετής επιβίωση χωρίς υποτροπή 58% με pembrolizumab έναντι 50% χωρίς). Εξάλλου, η χορήγηση του pembrolizumab περιεγχειρητικά, δηλ. η έναρξη ήδη πριν από το χειρουργείο για 3-4 κύκλους μαζί με πλατινούχο χημειοθεραπεία, και η συνέχιση μετά το χειρουργείο ως μονοθεραπεία για ένα χρόνο, έδειξε στην πιο πρόσφατη μελέτη KN‑671 ακόμα μεγαλύτερο όφελος με μείωση του κινδύνου υποτροπής ή θανάτου κατά 42% (2-ετής επιβίωση χωρίς υποτροπή 62% με pembrolizumab έναντι 41% χωρίς). Στις 16 Οκτωβρίου 2023 η περιεγχειρητική χορήγηση pembrolizumab εγκρίθηκε από την Αμερικανική Εταιρεία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), ενώ η απόφαση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜΑ) αναμένεται τους πρώτους μήνες του 2024. Τα φάρμακα Durvalumab και Nivolumab παρουσίασαν επίσης θετικές μελέτες φάσης 3 για την περιεγχειρητική χορήγηση φέτος (μελέτες AEGEAN και Checkmate-77T, αντίστοιχα) με όφελος συγκρίσιμο με αυτό του pembrolizumab και οι αντιστοιχες εγκρίσεις αναμένονται το επόμενο έτος.

Παραπομπές:

1. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy for completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (PEARLS/KEYNOTE-091): an interim analysis of a randomised, triple-blind, phase 3 trial, https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00518-6/fulltext
2. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302983
3. AEGEAN: A phase 3 trial of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab in patients with resectable NSCLC; https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/CT005/726495/Abstract-CT005-AEGEAN-A-phase-3-trial-of
4. CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCL; https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)04194-7/fulltext

 

3. Έγκριση του Repotrectinib για τη θεραπεία μεταστατικών μη μικροκυττατικών όγκων με συντήξεις του γονιδίου ROS1 στις ΗΠΑ

Στις 15 Νοεμβρίου η Αμερικανική Εταιρεία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε τον δεύτερης γενιάς αναστολέα repotrectinib για τη θεραπεία μεταστατικών όγκων με συντήξεις του γονιδίου ROS1. Το φάρμακο χορηγείται από το στόμα καθημερινά και ως θεραπεία πρώτης γραμμής στη φάσης 2 μελέτη TRIDENT-1 πέτυχε σημαντική συρρίκνωση του όγκου σε >80% των ασθενών με διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου περίπου 3 χρόνια (36 μήνες), πολύ μακρότερη από τους περίπου 20 μήνες που επιτυγχάνουν οι 1^ης γενιάς αναστολείς γενιάς crizotinib και entrectinib. Επίσης, το repotrectinib έδειξε καλή αποτελεσματικότητα και ως θεραπεία δεύτερης γραμμής με απόκριση στους μισούς περίπου ασθενείς με αστοχία των φαρμάκων crizotinib ή entrectinib, το οποίο εξηγείται βιοχημικά από την καλή δραστικότητα που έχει έναντι της μετάλλαξης αντοχής G2032R, η οποία εμφανίζεται σε περίπου 45% των ασθενών αυτών. Κυριότερη παρενέργεια είναι η ζάλη, που όμως γενικά ανταποκρίνεται καλά σε μειώσεις δόσης ή βραχείες διακοπές της θεραπείας. Η απόφαση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜA) αναμένεται τους επόμενους μήνες. To repotrectinib είναι επίσης δραστικό και έναντι συντήξεων του NΤRK με ποσοστά απόκρισης 30-50% για ασθενείς με αντοχή στα εγκεκριμένα πρώτης γραμμής φάρμακα larotractinib ή entrectinib. Περαιτέρω ROS1 αναστολείς δεύτερης γενιάς, όπως το taletrectinib και το NVL-520  βρίσκονται στο στάδιο των κλινικών μελετών με αρχικά αποτελέσματα συγκρίσιμα με εκείνα του repotrectinib.

 

Παραπομπές:

1. Repotrectinib in patients with ROS1 fusion positive non small cell lung cancer: update from the pivotal phase 1/2 TRIDENT 1 trial, available online at the WCLC2023 site.
2. Efficacy and safety of taletrectinib in patients (Pts) with ROS1+ non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim analysis of global TRUST-II study https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)03243-X/fulltext
3. NVL-520 Is a Selective, TRK-Sparing, and Brain-Penetrant Inhibitor of ROS1 Fusions and Secondary Resistance Mutations, https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/13/3/598/716750/NVL-520-Is-a-Selective-TRK-Sparing-and-Brain

 

1. Έγκριση του συνδυασμού Encofafenib/Binimetinib για τη θεραπεία μεταστατικών μη μικροκυτταρικών όγκων με τη μετάλλαξη BRAF V600E στις ΗΠΑ

Στις 11 Οκτωβρίου η Αμερικανική Εταιρεία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε το συνδυασμό του BRAF αναστολέα encorafenib με το MET αναστολέα binimetinib για τη θεραπεία μεταστατικών όγκων με τη μετάλλαξη BRAF V600E. Tα φάρμακα χορηγούνται από το στόμα καθημερινά και ως θεραπεία πρώτης γραμμής στη φάσης 2 μελέτη Pharos πέτυχαν σημαντική συρρίκνωση του όγκου σε 75% των ασθενών και διάμεση επιβίωση χωρίς πρόοδο νόσου > 16 μήνες, αποτελέσματα τουλάχιστον ισάξια με το 65% και τους περίπου 11 μήνες που είχε δείξει στην αντίστοιχη μελέτη παλαιότερα ο εγκεκριμένος συνδυασμός dabrafenib/trametinib. Επίσης, το σχήμα encorafenib/binimetinib έχει και κάπως καλύτερη ανοχή από το dabrafenib/trametinib, με ποσοστό διακοπής λόγω παρενεργειών 15% έναντι 22% και σημαντικότερο πλεονέκτημα την μειωμένη εμφάνιση πυρεξίας (δηλ. φαρμακευτικού πυρετού), η οποία εκδηλώνεται στους μισούς περίπου ασθενείς που λαμβάνουν dabrafenib/trametinib. Η απόφαση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜA) αναμένεται τους επόμενους μήνες.

Παραπομπές:

1. Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAFV600-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer, https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.00774

 

5. Βελτίωση της επιβίωσης χωρίς υποτροπή από τη μετεγχειρητική χορήγηση Αlectinib σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικούς όγκους και συντήξεις του γονιδίου ALK

Στην πρώτη ανάλυση της φάσης 3 μελέτης ALINA που παρουσιάστηκε στο ετήσιο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Παθολογικής Ογκολογίας (ESMO) τον Οκτώβριο του 2023, η χορήγηση του δεύτερης γενιάς ALK αναστολέα alectinib μετά την πλήρη εκτομή μη-μικροκυτταρικών όγκων μεγέθους ≥ 4 cm με συντήξεις του γονιδίου ALK μειώνει τον κίνδυνο θανάτου ή υποτροπής κατά περίπου 80% σε σύγκριση με τη μετεγχειρητική χημειοθεραπεία (3-ετής επιβίωση χωρίς υποτροπή 89% με alectinib έναντι 54% με χημειοθεραπεία). Το φάρμακο είναι ήδη εγκεκριμένο για τη θεραπεία μεταστατικών όγκων με ALK συντήξεις και μπορεί τώρα – με βάση τα δημοσιεμένα αποτελέσματα της μελέτης ALINA – να γίνει αντικείμενο αίτησης για off-label (“εκτός ένδειξης”) χρήση μετεγχειρητικά από τις αρμόδιες κρατικές αρχές, μέχρι ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) να εκδόσει την απόφασή του. Επιπλέον, σε συνδυασμό με το όφελος συνολικής επιβίωσης από τη μετεγχειρητική χορήγηση οsimertinib στη μελέτη ADAURA, τα αποτελέσματα της ALINA καθιστούν ακόμα πιο επιτακτική την ανάγκη για μοριακό έλεγχο των δυνητικά χειρουργήσιμων μη-μικροκυτταρικών όγκων ήδη κατά την πρωτοδιάγνωση, προκειμένου να διακριθούν οι κατάλληλοι για στοχευμένες θεραπείες ασθενείς από εκείνους που θα πρέπει να πάρουν την επίσης εγκεκριμένη από τον Ιούνιο 2023 προεγχειρητικής χημειοανοσοθεραπεία. Η ανοχή του alectinib είναι πολύ καλή, όπως γνωρίζουμε ήδη από τη χρήση του με μεταστατικούς όγκους, και το ποσοστό διακοπής της διετούς μετεγχειρητικής θεραπείας λόγω παρενεργειών στη μελέτη δεν ξεπερασε το 5%.

 

Παραπομπές:

1. ALINA: Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)04195-9/fulltext
2. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC; https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2304594.

 

Eυχαριστούμε τον Dr. Πέτρο Χριστόπουλο για την παραχώρηση της παρούσας συνέντευξης στην FairLife L.C.C.